ეპითელურ-მეზენქიმური გადასვლა

მასალა ვიკიპედიიდან — თავისუფალი ენციკლოპედია

ეპითელურ-მეზენქიმური გადასვლა (EMT) — პროცესი, რომლიც დროსაც ეპითელური უჯრედები კარგავენ უჯრედულ პოლარობას და უჯრედ-უჯრედულ კავშირებს და იძენენ მიგრაციულ და ინვაზიურ თვისებებს, რაც მეზენქიმური უჯრედებისთვისაა დამახასიათებელი. EMT აუცილებელია მრავალ განვითარებით პროცესში, მათ შორის მეზოდერმის და ნერვული მილის ფორმირებისთვის. EMT ასევე მონაწილეობს ჭრილობის შეხორცების, ორგანოთა ფიბროზისა და სიმსივნის მეტასტაზირების პროცესში.

შესავალი[რედაქტირება | წყაროს რედაქტირება]

ეპითელურ-მეზენქიმური გადასვლა პირველად 1980-იან წლებში, ბეტი ჰეიმ აღწერა ემბრიოგენეზში[1][2]. EMT და მისი შებრუნებული პროცესი, MET (მეზენქიმურ-ეპითელური გადასვლა) გადამწყვეტია განვითარებადი ჩანასახის მრავალი ქსოვილისა და ორგანოს ფორმირებისთვის, ისევე როგორც გულის საქვლის და მეორადი სასის განვითარებასა და მიოგენეზში[3]. ეპითელური და მეზენქიმური უჯრედები ერთმანეთისგან განსხვავდებიან როგორც ფენოტიპის, ისე ფუნქციის მიხედვით, თუმცა ორივე მათგანი ხასიათდება თანდაყოლილი პლატიკურობით[2]. ეპითელური უჯრედები ერთმანეთთან დაკავშირებულია მჭიდრო კონტაქტებით, ნაპრალისებრი კონტაქტებით და ადჰეზიური კონტაქტებით, ხასიათდებიან აპიკალურ-ბაზალური პოლარობით, აქტინის ციტოჩონჩხის პოლარიზაციით და დაკავშირებულნი არიან ბაზალურ მემბრანასთან. მეორეს მხრივ, მეზენქიმური უჯრედები არ ხასიათდებიან აღნიშნული პოლარობით, აქვთ თითისტარის-ფორმა და ერთმანეთთან კავშირს ამყარებენ მოლოდ ფოკალური კონტაქტებით[4]. ეპითელური უჯრედები ექსპრესირებენ E-კადჰერინს, ხოლო მეზენქიმური უჯრედები N-კადჰერინს, ფიბრონექტინს და ვიმენტინს. ამრიგად, EMT იწვევს უჯრედის ძირეულ მორფოლოგიურ და ფენოტიპურ ცვლილებებს[5].

არსებობს EMT-ის სამი ტიპი: განვითარებით პროცესებში (ტიპი I), ფიბროზსა[6] და ჭრილობის შეხორცებაში (ტიპი II) და სიმსივნურ პროცესებში(ტიპი III) მონაწილე EMT[7][8][9].

ინდუქტორები[რედაქტირება | წყაროს რედაქტირება]

უჯრედული კონტაქტების დაკარგვა ეპითელურ-მეზენქიმური გადასვლისას.
ეპითელური მეზენქიმური გადასვლის პროცესის ძირითადი ინდუქტორები.

E-კადჰერინის დაქვეითება ფუნდამენტურ მოვლენად ითვლება EMT პროცესში. მრავალი ტრანსკრიპციის ფაქტორი (TF), რომელსც შეუძლია E-კადჰერინის პირდაპირ ან ირიბად დათრგუნვა, შესაძლოა ჩაითვალოს EMT-TF-ად (EMT-ის მაინდუცირებელი ტრანსკრიპციის ფაქტორები). SNAI1/Snail 1, SNAI2/Snail 2 (ასევე ცნობილია, როგორც Slug), ZEB1, ZEB2, TCF3 და KLF8-ს შეუძლია დაუკავშირდეს E-კადჰერინის პრომოტორს და დათრგუნოს მისი ტრანსკრიფცია, ხოლო ფაქტორები, როგორიცაა Twist, Goosecoid , TCF4, SIX1 და FOXC2, არაპირდაპირ თრგუნავენ E-კადჰერინის ექსპრესიას[10][11]. SNAIL და ZEB ფაქტორები უკავშირდება E-box კონსესუსურ თანმიმდევრობას პრომოტორში, ხოლო KLF8 GT box-ების მეშვეობით. აღნიშნული EMT-TF-ები არა მხოლოდ E-კადჰერინის, არამედ სხვა, უჯრედულ კონტაქტებიში მონაწილე ცილების, მათ შორის კლაუდინებისა და დესმოსომების ტრანსკრიფციასაც თრგუნავს, რითაც ხელს უწყობს EMT-ს. მეორეს მხრივ,ისეთი ტრანსკრიფციის ფაქტორების, როგორიცაა GRHL2, ELF3 და ELF5-ის ექსპრესია მცირდება EMT-ის დროს და დადგენილია, რომ მათი ჭარბი ექსპრესია აღძრავს MET-ს მეზენქიმურ უჯრედებში[12][13].

ზოგიერთი სასიგნალო გზის (TGF-β, FGF, EGF, HGF, Wnt/beta-catenin და Notch) აქტივაციამ და ჰიპოქსიამ შესაძლოა გამოიწვიოს EMT[7][14][15]. კერძოდ, ნაჩვენებია რომ Ras-MAPK სასიგნალო გზა ააქტივებს Snail-ს და Slug-ს[16][17][18]. Slug გააქტივება იწვევს დესმოსომების რღვევას და სხვა საწყის ცვლილებებს, რომლებიც EMT პროცესის პირველი და აუცილებელ ფაზაა. მეორეს მხრივ, Slug-ს არ შეუძლია აღძრად მეორე ფაზა[19], რომელიც მოიცავს უჯრედების მოძრაობის ინდუქციას, ციტოკერატინის ექსპრესიის ინჰიბირებას და ვიმენტინის ექსპრესიის გააქტიურებას[20]. ცნობილია, რომ Snail და Slug არეგულირებს კიდევ ერთი ტრანსკრიფციის ფაქტორის, p63 იზოფორმების ექსპრესიას, რომელიც საჭიროა ეპითელური სტრუქტურების სათანადო განვითარებისთვის[21]. p63 იზოფორმების ექსპრესიის ცვლილებით, იშლება უჯრედშორისი კონტაქტები და იზრდება სიმსივნური უჯრედების მიგრაციული უნარი. p63 ფაქტორი მონაწილეობს EMT-ის ინჰიბირებაში და გარკვეული p63 იზოფორმების ექპრესიის დათრგუნვა შესაძლოა მნიშვნელოვან როლს ასრულებდეს ეპითელური კიბოს განვითარებაში[22]. ცნობილია, რომ ზოგიერთი მათგანი არეგულირებს ციტოკერატინების ექსპრესიასაც[23]. EMT-ში ასევე ჩართულია: ფოსფატიდილინოზიტოლ 3' კინაზა (PI3K)/AKT სასიგნალო გზა, Hedgehog სასიგნალო გზა, ბირთვული ფაქტორი-κB და ATF2 ტრანსკრიპციის ფაქტორი[24][25][26][27].

გასტრულაციის, გულის სარქვლის ფორმირებისა და სიმსივნის დროს, EMT-ს რეგულაციაში მონაწილეობს Wnt სასიგნალო გზა[28]. Wnt სასიგნალო გზის აქტივაცია სარძევე ჯირკვლის კიბოს უჯრედებში, მონაწილეობს EMT-ის რეგულატორის - SNAIL-ის და მეზენქიმური უჯრედების მარკერის - ვიმენტინის ექპრესიის რეგულაციაში. სარძევე ჯირკვლის კიბოს მქონე პაციენტებში,Wnt/beta-catenin სასიგნალო გზის აქტივაცია კორელირებს ცუდ პროგნოზთან. ანალოგიურად, TGF-β ააქტივებს SNAIL-ისა და ZEB-ის ექსპრესიას გულის განვითარებისა და სიმსივნის დროს. ძუძუს კიბოს ძვლის მეტასტაზის უჯრედებში ადგილი აქვს TGF-β სასიგნალო გზის აქტივაციას[29]. p53, ცნობილი სიმსივნის სუპრესორი, თრგუნავს EMT-ს, სხვადასხვა მიკრო-რნმ-ის - miR-200 და miR-34 - ექსპრესიის გააქტიურებით, რომლებიც აფერხებენ ZEB და SNAIL ცილების პროდუქციას და ამრიგად მონაწილეობენ ეპითელური ფენოტიპის შენარჩუნებაში[30].

განვითარებითი პროცესები და ჭრილობის შეხორცება[რედაქტირება | წყაროს რედაქტირება]

ემბრიოგენეზის საწყის სტადიაზე, იმპლანტაცია და პლაცენტის ფორმირების დაწყება დაკავშირებულია EMT-სთან. ტროფოექტოდერმის უჯრედები განიცდიან EMT-ს, რაც ხელს უწყობს მათ ენდომეტრიუმში შეჭრასა და პლაცენტის სათანადო განლაგებას. მოგვიანებით, ემბრიოგენეზის დროს, გასტრულაციისას, EMT საშუალებას აძლევს უჯრედებს შეაღწიონ ემბრიონის კონკრეტულ ზონაში - პირველადი ზოლი ამნიონიანებში და ვენტრალური ღარი დროზოფილაში. ამ ქსოვილის უჯრედები ექსპრესირებენ E-კადჰერინს და ხასიათდებიან აპიკალურ-ბაზალური პოლარობით[31]. პირველადი ზოლი, ინვაგინაციის გზით, შემდგომში იძლება მეზოენდოდერმას, რომელიც კვლავ EMT-ით წარმოქმნის მეზოდერმას და ენდოდერმას. პირველადი ზოლის მეზენქიმური უჯრედები, MET-ის მეშვეობით აგრეთვე მონაწილეობენ მრავალი ეპითელური მეზოდერმული ორგანოს ფორმირებაში, როგორიცაა ნოტოქორდი და სომიტები.

ხელხემლიანებში, ეპითელიუმი და მეზენქიმა ქსოვილის ძირითადი ფენოტიპებია. ემბრიონის განვითრების დროს, ნერვული ქედის მიგრირებადი  უჯრედები წარმოიქმნება EMT-ით, რომელიც მოიცავს ნეიროექტოდერმის ეპითელურ უჯრედებს. შედეგად, ეს უჯრედები დისოცირდება ნერვული ნაკეცებიდან, იძენს მოძრაობის უნარს და ნაწილდება ემბრიონის სხვადასხვა ნაწილებში, სადაც დიფერენცირდება მრავალი ტიპის უჯრედად. ასევე, ნერვული მილის ეპითელიუმის EMT-ით წარმოიქმნება კრანიოფაციალური ქედის მეზენქიმა[32].

ჭრილობის შეხორცების დროს, ჭრილობის კერაში მდებარე კერატინოციტები განიცდიან EMT-ს და ახორციელებენ რე-ეპითელიზაციას ან განიცდიან MET-ს, ჭრილობის დახურვის დროს. ანალოგიურად, ყოველი მენსტრუალური ციკლის დროს, საკვერცხის მფარავი ეპითელიუმი პოსტოვულაციური ნაწიბურის შეხორცების დროს, განიცდის EMT-ს[33].

კიბოს პროგრესირება და მეტასტაზირება[რედაქტირება | წყაროს რედაქტირება]

მეტასტაზირების დაწყება საჭიროებს ინვაზიას, რომლის ჩართვაც EMT-ის მეშვეობით ხდება[34][35]. პირველადი სიმსივნის კარცინომის უჯრედები კარგავენ უჯრედ-უჯრედულ კონტექტებს E-კადჰერინის რეპრესიით, არღვევენ ბაზალურ მემბრანას გაზრდილი ინვაზიურობის მეშვეობით და აღწევენ სისხლძარღვებში ინტრავაზაციით. მოგვიანებით, როდესაც აღნიშნული მოცირკულირე სიმსივნური უჯრედები (CTCs) გამოდიან სისხლის მიმოქცევიდან მიკრო -მეტასტაზების ფორმირებისთვის, ისინი გადიან MET-ს კლონური ზრდისთვის ამ მეტასტაზურ ადგილებში. ამრიგად, EMT და MET მონაწილეობს ინვაზია-მეტასტაზირების კასკადის დაწყებასა და დასრულებაში[36]. აღნიშნულ, ახალ მეტასტაზურ კერაში, სიმსივნე შესაძლოა დაექვემდებაროს სხვა პროცესებს ოპტიმალური ზრდისთვის. მაგალითად, EMT ასოცირდება PD-L1 ექსპრესიასთან, განსაკუთრებით ფილტვის კიბოს დროს. PD-L1-ის გაზრდილი დონე თრგუნავს იმუნურ სისტემას, რაც კიბოს მარტივად გავრცელების საშუალებას აძლევს[37].

EMT-ის მეშვეობით, უჯრედებს რეზისტენტულნი ხდებიან ონკოგენით გამოწვეული ნაადრევი დაბერების მიმართ. Twist1 და Twist2, ისევე როგორც ZEB1 იცავს ადამიანის უჯრედებს და თაგვის ემბრიონულ ფიბრობლასტებს დაბერებისგან. ანალოგიურად, TGF-β-ს შეუძლია ხელი შეუწყოს სიმსივნის ინვაზიას და საწყის სტადიებზე იმუნური ზედამხედველობის თავიდან აცილებას. Ras ექსპრესირებად სარძევე ჯირკვლის ეპითელურ უჯრედებში, TGF-β-ს ზემოქმედებით სტიმულირდება EMT და ინჰიბირდება აპოპტოზი.[38].

კვლევებით ნაჩვენებია, რომ პროსტატის მეტასტაზური სიმსივნის დროს, ანდროგენის დეპრივაციის თერაპია სტიმულირებს EMT-ს[39]. ანდროგენის სისტემის დათრგუნვით, EMT-ის გააქტიურება, წარმოადგენს მექანიზმს, რომლითაც სიმსივნური უჯრედები ადაპტირდებიან და ხელს მონაწილეობენ დაავადების რეციდივსა და პროგრესირებაში.. Brachyury, Axl, MEK და Aurora kinase A ამ პროგრამების მოლეკულური მამოძრავებელია და მათი ინჰიბიტორები ამჟამად გადის კლინიკურ კვლევებს, თერაპიული გამოყენებისთვის[39]. PKC-iota-ს შეუძლია ხელი შეუწყოს EMT-ის დროს ვიმენტინის აქტივაცის გზით, მელანომის უჯრედების ინვაზიურობას. PKC-iota-ს დათრგუნვამ ან ნოკაუტირებამ გამოიწვია E-კადჰერინის და RhoA დონის მატება და საერთო ვიმენტინის, ფოსფორილირებული ვიმენტინის (S39) და Par6-ის შემცირება მეტასტაზური მელანომის უჯრედებში. ეს შედეგები მიუთითებს იმაზე, რომ PKC-ι მონაწილეობს იმ სასიგნალო გზებში, რომლებიც არეგულირებენ EMT-ს მელანომაში[40][41].

ცნობილია, რომ EMT მონაწილეობს წამლის მიმართ რეზისტენტობის ჩამოყალიბებაში. აღმოჩნდა, რომ EMT მარკერების ექსპრესიის ზრდა დაკავშირებულია საკვერცხის კარცინომის ეპითელური უჯრედული ხაზების რეზისტენტობასთან პაკლიტაქსელის მიმართ. ანალოგიურად, SNAIL მონაწილეობს პაკლიტაქსელის, ადრიამიცინის და რადიოთერაპიის მიმართ რეზისტენტობის განვითარებაში, p-53-ის შუამავლობით გამოწვეული აპოპტოზის ინჰიბირების გზით.[42]. ამრიგად, EMT საშუალებას აძლევს უჯრედებს შეიძინონ მიგრაციული ფენოტიპი, მონაწილეობს იმუნოსუპრესიის და რეზისტენტობის ჩამოყალიბებასა და აპოპტოზისგან თავის არიდებაში.

მონაცემები მიუთითებს, რომ უჯრედები, რომლებიც განიცდიან EMT-ს, იძენენ ღეროვანი უჯრედების მსგავს თვისებებს, და გარდაიქმნებიან სიმსივნის ღეროვან უჯრედებად (CSCs)[43]. ამრიგად, EMT შეიძლება წარმოადგენდეს გაზრდილ საფრთხეს სიმსივნით დაავადებული პაციენტებისთვის, რადგან EMT არა მხოლოდ აძლევს კარცინომის უჯრედებს სისხლში შეღწევის საშუალებას, არამედ ანიჭებს მათ ღეროვანი უჯრედების თვისებებს, რაც ზრდის მათ პროლიფერაციულ პოტენციალს[44].

თუმცა, ბოლოდროინდელი კვლევებით ყურადღება მეტად მიექცა ქიმიოთერაპიული აგენტების მიმართ რეზისტენტობას, როგორც EMT-ის ძირითად ეფექტს. ძუძუს კიბოს და პანკრეასის კიბოს კვლევამ, აჩვენა, რომ EMT არ ცვლის უჯრედების მეტასტაზურ პოტენციალს[45][46]. აღნიშნული თანხვედრაშია სხვა კვლევასთან, რომელიც აჩვენებს, რომ EMT ტრანსკრიფციის ფაქტორი TWIST სინამდვილეში საჭიროებს ინტაქტურ ადჰეზიურ კონტაქტებს, რათა შუამავლობდეს ლოკალური ინვაზიას ძუძუს კიბოს დროს[47]. ამიტომ EMT-ის ეფექტები და მისი კავშირი ინვაზიასა და მეტასტაზებთან შეიძლება იყოს კონტექს-სპეციფიკური.

თრომბოციტები და სიმსივნის EMT[რედაქტირება | წყაროს რედაქტირება]

კიბოს უჯრედები გადადიან სისხლში, თრომბოციტების მიერ გამოთავისუფლებული TGF-β-ით გამოწვეული EMT-ის გავლის შემდეგ. სისხლში მოხვედრის შემდეგ, კიბოს მეტასტაზური უჯრედები რეკრუტირებენ თრომბოციტებს, ფიზიკურ ბარიერად გამოსაყენებლად, რაც ეხმარება ამ უჯრედებს, თავი დაიცვან იმუნური უჯრედების მიერ ელიმინაციისგან.

თრომბოციტებს აქვთ კიბოს უჯრედებში EMT-ის ინდუქციის ინიცირების უნარი. მათ შეუძლიათ გამოათავისუფლონ სხვადასხვა ზრდის ფაქტორი (PDGF[48], VEGF[49], ანგიოპოეტინი-1[50]) და ციტოკინები, მათ შორის EMT ინდუქტორი TGF-β[51]. TGF-β-ის გამოთავისუფლება თრომბოციტების მიერ პირველად სიმსივნეებთან სისხლძარღვებში, აძლიერებს ინვაზიურობას და ხელს უწყობს კიბოს უჯრედების მეტასტაზირებას[52]. დეფექტური თრომბოციტების და თრომბოციტების შემცირებული რაოდენობის კვლევებმა თაგვის მოდელებზე, აჩვენა რომ თრომბოციტების ფუნქციის დარღვევა დაკავშირებულია მეტასტაზების წარმოქმნის შემცირებასთან[53][54]. ადამიანებში, თრომბოციტოზი დამახასიათებელია მეტასტაზური სტადიის - საშვილოსნოს ყელის[55], საკვერცხის[56], კუჭის[57], და საყლაპავის კიბოსთან[58]. მიუხედავად იმისა, რომ მრავალი კვლევაა ჩატარებული სიმსივნის უჯრედებსა და თრომბოციტებს შორის ურთიერთქმედების შესასწავლად, კიბოს თერაპია ამ ურთიერთქმედების მიმართ ჯერ კიდევ არ არის შემუშავებული[59]. აღნიშნული შესაძლოა ნაწილობრივ გამოწვეული იყოს პროთრომბოზული სასიგნალო გზების სიჭარბით, რაც მოითხოვს მრავალი თერაპიული მიდგომის გამოყენებას.

მეტასტაზების განვითარებისთვის, სიმსივნურმა უჯრედებმა თავიდან უნდა აირიდონ იმუნური სისტემის ზედამხედველობა. გააქტივებულ თრომბოციტები ექსპრესირებენ P-სელექტინს, რომელიც უკავშირდება სხვადასხვა გლიკოპროტეინებს და გლიკოლიპიდებს (P-სელექტინის ლიგანდები, როგორიცაა PSGL-1) სიმსივნურ უჯრედებს ზედაპირზე და ქმნიან ფიზიკური ბარიერს, რომელიც იცავს კიბოს უჯრედს სისხლძარღვში ბუნებრივი მკვლელი უჯრედებით ლიზისისგან[60]. P-სელექტინის ლიგანდების ექსპრესია კიბოს უჯრედებზე კვლავაც შეუსწავლელია და შესაძლოა იგი გახდეს კიბოს პროგრესირების პოტენციური ბიომარკერი[59].

სიმსივნის EMT-ის სამიზნე თერაპია[რედაქტირება | წყაროს რედაქტირება]

მრავალი კვლევა მიუთითებს, რომ EMT-ის ინდუქცია წრმოადგენს ძირითად მექანიზმს, რომლითაც ეპითელური კიბოს უჯრედები იძენენ ავთვისებიან ფენოტიპს, რაც ხელს უწყობს მეტასტაზირებას[61]. ამდენად, ფარმაცევტული კომპანიების მიზანი გახდა წამლების შემუშავება, რომლის სამიზნეა სიმსივნურ უჯრედებში EMT-ის მოდულაცია.[62].

მცირე მოლეკულური ინჰიბიტორები[რედაქტირება | წყაროს რედაქტირება]

აქტიურად შეისწავლება მცირე მოლეკულები, რომლებსაც შეუძლიათ TGF-β-ით ინდუცირებული EMT-ის დათრგუნვა[62]. სილმიტასერტიბი (CX-4945) არის პროტეინ კინაზა CK2-ის მცირე მოლეკულური ინჰიბიტორი, რომელიც მონაწილეობს TGF-β ინდუცირებულ EMT-ში და ამჟამად მოწმდება ქოლანგიოკარცინომას (ნაღვლის სადინარის კიბო) კლინიკურ კვლევებსა, და ჰემატოლოგიურ და ლიმფურ ავთვისებიანი სიმსივნეთა პრეკლინიკურ კვლევებში[63][64]. სილმიტასერტიბი შემუშავებულია Senhwa Biosciences-ის მიერ[65]. კიდევ ერთი მცირე მოლეკულური ინჰიბიტორი, გალუნისერტიბი (LY2157299) არის TGF-β ტიპის I რეცეპტორ კინაზას ძლიერი ინჰიბიტორი, რომელიც ამცირებს სიმსივნეების ზომას, ზრდის ტემპს და სიმსივნის წარმოქმნის პოტენციალს სამმაგი უარყოფით ძუძუს კიბოს უჯრედებში, თაგვის ქსენოგრაფტების გამოყენებით[66]. გალუნისერტიბი შემუშავებულია Lilly Oncology-ის მიერ და იმყოფება ჰეპატოცელულარული კარცინომის, არარეზექტირებადი პანკრეასის კიბოსა და ავთვისებიანი გლიომისთვის I/II ფაზის კლინიკურ კვლევებში[67] . ვარაუდობენ, რომ EMT-ის მცირე მოლეკულური ინჰიბიტორები არ იქნებიან ტრადიციული ქიმიოთერაპიული აგენტების შემცვლელი, მაგრამ სავარაუდოდ გაზრდიან კიბოს მკურნალობის ეფექტურობას, მათთან ერთად გამოყენებისას.

ნაწილობრივი EMT ან ჰიბრიდული E/M ფენოტიპი[რედაქტირება | წყაროს რედაქტირება]

ყველა უჯრედი არ განიცდის სრულ EMT-ს, ანუ უჯრედ-უჯრედულ კონტაქტების დაკარგვის და დამოუკიდებლად მიგრაციის უნარის შეძენის ნაცვლად, უჯრედების უმეტესობა განიცდის ნაწილობრივ EMT-ს, მდგომარეობას, რომელშიც ისინი ინარჩუნებენ ზოგიერთ ეპითელიალურ მახასიათებელს, როგორიცაა უჯრედ-უჯრედული კონტაქტები ან აპიკალურ-ბაზალური პოლარობა, და იძენენ ისეთ სპეციალურ თვისებებს, როგორიცაა უჯრედების კოლექტიური მიგრაცია[68][69][70][71][72][73][74][75]. მიუხედავად იმისა, რომ ჰიბრიდულ E/M მდგომარეობას მოიხსენიებენ, როგორც "მეტასტაბილურს" ან გარდამავალს, H1975 უჯრედებზე ჩატარებული ბოლოდროინდელი კვლევები მიუთითებს, რომ ეს მდგომარეობა შეიძლება სტაბილურად შეინარჩუნონ უჯრედებმა.[76].

სქოლიო[რედაქტირება | წყაროს რედაქტირება]

  1. ↑ Kong D, Li Y, Wang Z, Sarkar FH (February 2011). „Cancer Stem Cells and Epithelial-to-Mesenchymal Transition (EMT)-Phenotypic Cells: Are They Cousins or Twins?“. Cancers. 3 (1): 716–29. doi:10.3390/cancers30100716. PMC 3106306. PMID 21643534.
  2. ↑ 2.0 2.1 Lamouille S, Xu J, Derynck R (March 2014). „Molecular mechanisms of epithelial-mesenchymal transition“. Nature Reviews. Molecular Cell Biology. 15 (3): 178–96. doi:10.1038/nrm3758. PMC 4240281. PMID 24556840.
  3. ↑ Thiery JP, Acloque H, Huang RY, Nieto MA (November 2009). „Epithelial-mesenchymal transitions in development and disease“. Cell. 139 (5): 871–90. doi:10.1016/j.cell.2009.11.007. PMID 19945376. S2CID 10874320.
  4. ↑ Thiery JP, Sleeman JP (February 2006). „Complex networks orchestrate epithelial-mesenchymal transitions“. Nature Reviews. Molecular Cell Biology. 7 (2): 131–42. doi:10.1038/nrm1835. PMID 16493418. S2CID 8435009.
  5. ↑ Francou A, Anderson KV (2020). „The Epithelial-to-Mesenchymal Transition in Development and Cancer“. Annual Review of Cancer Biology. 4: 197–220. doi:10.1146/annurev-cancerbio-030518-055425. PMC 8189433. PMID 34113749.
  6. ↑ Phua YL, Martel N, Pennisi DJ, Little MH, Wilkinson L (April 2013). „Distinct sites of renal fibrosis in Crim1 mutant mice arise from multiple cellular origins“. The Journal of Pathology. 229 (5): 685–96. doi:10.1002/path.4155. PMID 23224993. S2CID 22837861.
  7. ↑ 7.0 7.1 Kalluri R, Weinberg RA (June 2009). „The basics of epithelial-mesenchymal transition“. The Journal of Clinical Investigation. 119 (6): 1420–8. doi:10.1172/JCI39104. PMC 2689101. PMID 19487818.
  8. ↑ Sciacovelli M, Frezza C (October 2017). „Metabolic reprogramming and epithelial-to-mesenchymal transition in cancer“. The FEBS Journal. 284 (19): 3132–3144. doi:10.1111/febs.14090. PMC 6049610. PMID 28444969.
  9. ↑ Li L, Li W (June 2015). „Epithelial-mesenchymal transition in human cancer: comprehensive reprogramming of metabolism, epigenetics, and differentiation“. Pharmacology & Therapeutics. 150: 33–46. doi:10.1016/j.pharmthera.2015.01.004. PMID 25595324.
  10. ↑ Peinado H, Olmeda D, Cano A (2007). „Snail, Zeb and bHLH factors in tumour progression: an alliance against the epithelial phenotype?“. Nature Reviews Cancer. 7 (6): 415–428. doi:10.1038/nrc2131. hdl:10261/81769. PMID 17508028. S2CID 25162191.
  11. ↑ Yang J, Weinberg RA (2008). „Epithelial-mesenchymal transition: at the crossroads of development and tumor metastasis“. Dev Cell. 14 (6): 818–829. doi:10.1016/j.devcel.2008.05.009. PMID 18539112.
  12. ↑ De Craene B, Berx G (2013). „Regulatory networks defining EMT during cancer initiation and progression“. Nature Reviews Cancer. 13 (2): 97–110. doi:10.1038/nrc3447. PMID 23344542. S2CID 13619676.
  13. ↑ Chakrabarti R, Hwang J, Andres Blanco M, Wei Y, Lukačišin M, Romano RA, Smalley K, Liu S, Yang Q, Ibrahim T, Mercatali L, Amadori D, Haffty BG, Sinha S, Kang Y (2012). „Elf5 inhibits the epithelial-mesenchymal transition in mammary gland development and breast cancer metastasis by transcriptionally repressing Snail2“. Nat Cell Biol. 14 (11): 1212–1222. doi:10.1038/ncb2607. PMC 3500637. PMID 23086238.
  14. ↑ Zhang L, Huang G, Li X, Zhang Y, Jiang Y, Shen J, et al. (March 2013). „Hypoxia induces epithelial-mesenchymal transition via activation of SNAI1 by hypoxia-inducible factor -1α in hepatocellular carcinoma“. BMC Cancer. 13: 108. doi:10.1186/1471-2407-13-108. PMC 3614870. PMID 23496980.
  15. ↑ Epithelial-Mesenchymal Transition | GeneTex. ციტირების თარიღი: 2019-10-28
  16. ↑ Horiguchi K, Shirakihara T, Nakano A, Imamura T, Miyazono K, Saitoh M (January 2009). „Role of Ras signaling in the induction of snail by transforming growth factor-beta“. The Journal of Biological Chemistry. 284 (1): 245–53. doi:10.1074/jbc.m804777200. PMID 19010789.
  17. ↑ Ciruna B, Rossant J (July 2001). „FGF signaling regulates mesoderm cell fate specification and morphogenetic movement at the primitive streak“. Developmental Cell. 1 (1): 37–49. doi:10.1016/s1534-5807(01)00017-x. PMID 11703922.
  18. ↑ Lu Z, Ghosh S, Wang Z, Hunter T (December 2003). „Downregulation of caveolin-1 function by EGF leads to the loss of E-cadherin, increased transcriptional activity of beta-catenin, and enhanced tumor cell invasion“. Cancer Cell. 4 (6): 499–515. doi:10.1016/s1535-6108(03)00304-0. PMID 14706341.
  19. ↑ Savagner P, Yamada KM, Thiery JP (June 1997). „The zinc-finger protein slug causes desmosome dissociation, an initial and necessary step for growth factor-induced epithelial-mesenchymal transition“. The Journal of Cell Biology. 137 (6): 1403–19. doi:10.1083/jcb.137.6.1403. PMC 2132541. PMID 9182671.
  20. ↑ Boyer B, Tucker GC, Vallés AM, Franke WW, Thiery JP (October 1989). „Rearrangements of desmosomal and cytoskeletal proteins during the transition from epithelial to fibroblastoid organization in cultured rat bladder carcinoma cells“. The Journal of Cell Biology. 109 (4 Pt 1): 1495–509. doi:10.1083/jcb.109.4.1495. PMC 2115780. PMID 2677020.
  21. ↑ Herfs M, Hubert P, Suarez-Carmona M, Reschner A, Saussez S, Berx G, et al. (April 2010). „Regulation of p63 isoforms by snail and slug transcription factors in human squamous cell carcinoma“. The American Journal of Pathology. 176 (4): 1941–9. doi:10.2353/ajpath.2010.090804. PMC 2843482. PMID 20150431.
  22. ↑ Lindsay J, McDade SS, Pickard A, McCloskey KD, McCance DJ (February 2011). „Role of DeltaNp63gamma in epithelial to mesenchymal transition“. The Journal of Biological Chemistry. 286 (5): 3915–24. doi:10.1074/jbc.M110.162511. PMC 3030392. PMID 21127042.
  23. ↑ Boldrup L, Coates PJ, Gu X, Nylander K (December 2007). „DeltaNp63 isoforms regulate CD44 and keratins 4, 6, 14 and 19 in squamous cell carcinoma of head and neck“. The Journal of Pathology. 213 (4): 384–91. doi:10.1002/path.2237. PMID 17935121. S2CID 21891189.
  24. ↑ Larue L, Bellacosa A (November 2005). „Epithelial-mesenchymal transition in development and cancer: role of phosphatidylinositol 3' kinase/AKT pathways“. Oncogene. 24 (50): 7443–54. doi:10.1038/sj.onc.1209091. PMID 16288291.
  25. ↑ Vlahopoulos SA, Logotheti S, Mikas D, Giarika A, Gorgoulis V, Zoumpourlis V (April 2008). „The role of ATF-2 in oncogenesis“. BioEssays. 30 (4): 314–27. doi:10.1002/bies.20734. PMID 18348191. S2CID 678541.
  26. ↑ Huber MA, Beug H, Wirth T (December 2004). „Epithelial-mesenchymal transition: NF-kappaB takes center stage“. Cell Cycle. 3 (12): 1477–80. doi:10.4161/cc.3.12.1280. PMID 15539952.
  27. ↑ Katoh Y, Katoh M (September 2008). „Hedgehog signaling, epithelial-to-mesenchymal transition and miRNA (review)“. International Journal of Molecular Medicine. 22 (3): 271–5. PMID 18698484.
  28. ↑ Micalizzi DS; Farabaugh SM; Ford HL (2010). „Epithelial-Mesenchymal Transition in Cancer: Parallels between Normal Development and Tumor Progression“. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 15 (2): 117–134. doi:10.1007/s10911-010-9178-9. PMC 2886089. PMID 20490631.
  29. ↑ Kang Y, He W, Tulley S, Gupta GP, Serganova I, Chen CR, Manova-Todorova K, Blasberg R, Gerald WL, Massagué J (2005). „Breast cancer bone metastasis mediated by the Smad tumor suppressor pathway“. PNAS. 102 (39): 13909–14. Bibcode:2005PNAS..10213909K. doi:10.1073/pnas.0506517102. PMC 1236573. PMID 16172383.
  30. ↑ Chang C, Chao C, Xia W, Yang J, Xiong Y, Li C, Yu W, Rehman SK, Hsu JL, Lee H, Liu M, Chen C, Yu D, Hung M (2011). „p53 regulates epithelial-mesenchymal transition (EMT) and stem cell properties through modulating miRNAs“. Nat Cell Biol. 13 (3): 317–323. doi:10.1038/ncb2173. PMC 3075845. PMID 21336307.
  31. ↑ Lim R, Thiery JP (2012). „Epithelial-mesenchymal transitions: insights from development“. Development. 139 (19): 3471–3486. doi:10.1242/dev.071209. PMID 22949611.
  32. ↑ Hay ED (2005). „The mesenchymal cell, its role in the embryo, and the remarkable signaling mechanisms that create it“. Dev. Dyn. 233 (3): 706–20. doi:10.1002/dvdy.20345. PMID 15937929. S2CID 22368548.
  33. ↑ Ahmed N, Maines-Bandiera S, Quinn MA, Unger WG, Dedhar S, Auersperg N (2006). „Molecular pathways regulating EGF-induced epithelio- mesenchymal transition in human ovarian surface epithelium“. Am J Physiol Cell Physiol. 290 (6): C1532–C1542. doi:10.1152/ajpcell.00478.2005. PMID 16394028. S2CID 35196500.
  34. ↑ Hanahan D, Weinberg RA (January 2000). „The hallmarks of cancer“. Cell. 100 (1): 57–70. doi:10.1016/s0092-8674(00)81683-9. PMID 10647931. S2CID 1478778.
  35. ↑ Hanahan D, Weinberg RA (March 2011). „Hallmarks of cancer: the next generation“. Cell. 144 (5): 646–74. doi:10.1016/j.cell.2011.02.013. PMID 21376230.
  36. ↑ Chaffer CL, Weinberg RA (March 2011). „A perspective on cancer cell metastasis“. Science. 331 (6024): 1559–64. Bibcode:2011Sci...331.1559C. doi:10.1126/science.1203543. PMID 21436443. S2CID 10550070.
  37. ↑ Ye X, Weinberg RA (November 2015). „Epithelial-Mesenchymal Plasticity: A Central Regulator of Cancer Progression“. Trends in Cell Biology. 25 (11): 675–686. doi:10.1016/j.tcb.2015.07.012. PMC 4628843. PMID 26437589.
  38. ↑ Massague J (2008). „TGFβ in cancer“. Cell. 134 (2): 215–229. doi:10.1016/j.cell.2008.07.001. PMC 3512574. PMID 18662538.
  39. ↑ 39.0 39.1 Nouri M, Ratther E, Stylianou N, Nelson CC, Hollier BG, Williams ED (2014). „Androgen-targeted therapy-induced epithelial mesenchymal plasticity and neuroendocrine transdifferentiation in prostate cancer: an opportunity for intervention“. Front Oncol. 4: 370. doi:10.3389/fonc.2014.00370. PMC 4274903. PMID 25566507.
  40. ↑ Ratnayake WS, Apostolatos AH, Ostrov DA, Acevedo-Duncan M (2017). „Two novel atypical PKC inhibitors; ACPD and DNDA effectively mitigate cell proliferation and epithelial to mesenchymal transition of metastatic melanoma while inducing apoptosis“. Int. J. Oncol. 51 (5): 1370–1382. doi:10.3892/ijo.2017.4131. PMC 5642393. PMID 29048609.
  41. ↑ Ratnayake WS, Apostolatos CA, Apostolatos AH, Schutte RJ, Huynh MA, Ostrov DA, Acevedo-Duncan M (2018). „Oncogenic PKC-ι activates Vimentin during epithelial-mesenchymal transition in melanoma; a study based on PKC-ι and PKC-ζ specific inhibitors“. Cell Adhes. Migr. 12 (5): 447–463. doi:10.1080/19336918.2018.1471323. PMC 6363030. PMID 29781749.
  42. ↑ Kajiyama H, Shibata K, Terauchi M, Yamashita M, Ino K, Nawa A, Kikkawa F (August 2007). „Chemoresistance to paclitaxel induces epithelial-mesenchymal transition and enhances metastatic potential for epithelial ovarian carcinoma cells“. International Journal of Oncology. 31 (2): 277–83. doi:10.3892/ijo.31.2.277. PMID 17611683.
  43. ↑ Mani SA, Guo W, Liao MJ, Eaton EN, Ayyanan A, Zhou AY, Brooks M, Reinhard F, Zhang CC, Shipitsin M, Campbell LL, Polyak K, Brisken C, Yang J, Weinberg RA (2008). „The epithelial-mesenchymal transition generates cells with properties of stem cells“. Cell. 133 (4): 704–15. doi:10.1016/j.cell.2008.03.027. PMC 2728032. PMID 18485877.
  44. ↑ Singh A, Settleman J (2010). „EMT, cancer stem cells and drug resistance: an emerging axis of evil in the war on cancer“. Oncogene. 29 (34): 4741–4751. doi:10.1038/onc.2010.215. PMC 3176718. PMID 20531305.
  45. ↑ Fischer KR, Durrans A, Lee S, Sheng J, Li F, Wong ST, et al. (November 2015). „Epithelial-to-mesenchymal transition is not required for lung metastasis but contributes to chemoresistance“. Nature. 527 (7579): 472–6. Bibcode:2015Natur.527..472F. doi:10.1038/nature15748. PMC 4662610. PMID 26560033.
  46. ↑ Zheng X, Carstens JL, Kim J, Scheible M, Kaye J, Sugimoto H, et al. (November 2015). „Epithelial-to-mesenchymal transition is dispensable for metastasis but induces chemoresistance in pancreatic cancer“. Nature. 527 (7579): 525–530. Bibcode:2015Natur.527..525Z. doi:10.1038/nature16064. PMC 4849281. PMID 26560028.
  47. ↑ Shamir ER, Pappalardo E, Jorgens DM, Coutinho K, Tsai WT, Aziz K, et al. (March 2014). „Twist1-induced dissemination preserves epithelial identity and requires E-cadherin“. The Journal of Cell Biology. 204 (5): 839–56. doi:10.1083/jcb.201306088. PMC 3941052. PMID 24590176.
  48. ↑ Kepner N, Lipton A (February 1981). „A mitogenic factor for transformed fibroblasts from human platelets“. Cancer Research. 41 (2): 430–2. PMID 6256066.
  49. ↑ Möhle R, Green D, Moore MA, Nachman RL, Rafii S (January 1997). „Constitutive production and thrombin-induced release of vascular endothelial growth factor by human megakaryocytes and platelets“. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 94 (2): 663–8. Bibcode:1997PNAS...94..663M. doi:10.1073/pnas.94.2.663. PMC 19570. PMID 9012841.
  50. ↑ Li JJ, Huang YQ, Basch R, Karpatkin S (February 2001). „Thrombin induces the release of angiopoietin-1 from platelets“. Thrombosis and Haemostasis. 85 (2): 204–6. doi:10.1055/s-0037-1615677. PMID 11246533. S2CID 33522255.
  51. ↑ Assoian RK, Komoriya A, Meyers CA, Miller DM, Sporn MB (June 1983). „Transforming growth factor-beta in human platelets. Identification of a major storage site, purification, and characterization“. The Journal of Biological Chemistry. 258 (11): 7155–60. doi:10.1016/S0021-9258(18)32345-7. PMID 6602130.
  52. ↑ Oft M, Heider KH, Beug H (November 1998). „TGFbeta signaling is necessary for carcinoma cell invasiveness and metastasis“. Current Biology. 8 (23): 1243–52. doi:10.1016/s0960-9822(07)00533-7. PMID 9822576. S2CID 18536979.
  53. ↑ Bakewell SJ, Nestor P, Prasad S, Tomasson MH, Dowland N, Mehrotra M, et al. (November 2003). „Platelet and osteoclast beta3 integrins are critical for bone metastasis“. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 100 (24): 14205–10. Bibcode:2003PNAS..10014205B. doi:10.1073/pnas.2234372100. PMC 283570. PMID 14612570.
  54. ↑ Camerer E, Qazi AA, Duong DN, Cornelissen I, Advincula R, Coughlin SR (July 2004). „Platelets, protease-activated receptors, and fibrinogen in hematogenous metastasis“. Blood. 104 (2): 397–401. doi:10.1182/blood-2004-02-0434. PMID 15031212.
  55. ↑ Hernandez E, Lavine M, Dunton CJ, Gracely E, Parker J (June 1992). „Poor prognosis associated with thrombocytosis in patients with cervical cancer“. Cancer. 69 (12): 2975–7. doi:10.1002/1097-0142(19920615)69:12<2975::aid-cncr2820691218>3.0.co;2-a. PMID 1591690.
  56. ↑ Zeimet AG, Marth C, Müller-Holzner E, Daxenbichler G, Dapunt O (February 1994). „Significance of thrombocytosis in patients with epithelial ovarian cancer“. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 170 (2): 549–54. doi:10.1016/s0002-9378(94)70225-x. PMID 8116711.
  57. ↑ Ikeda M, Furukawa H, Imamura H, Shimizu J, Ishida H, Masutani S, et al. (April 2002). „Poor prognosis associated with thrombocytosis in patients with gastric cancer“. Annals of Surgical Oncology. 9 (3): 287–91. doi:10.1245/aso.2002.9.3.287. PMID 11923136.
  58. ↑ Shimada H, Oohira G, Okazumi S, Matsubara H, Nabeya Y, Hayashi H, et al. (May 2004). „Thrombocytosis associated with poor prognosis in patients with esophageal carcinoma“. Journal of the American College of Surgeons. 198 (5): 737–41. doi:10.1016/j.jamcollsurg.2004.01.022. PMID 15110807.
  59. ↑ 59.0 59.1 Erpenbeck L, Schön MP (April 2010). „Deadly allies: the fatal interplay between platelets and metastasizing cancer cells“. Blood. 115 (17): 3427–36. doi:10.1182/blood-2009-10-247296. PMC 2867258. PMID 20194899.
  60. ↑ Palumbo JS, Talmage KE, Massari JV, La Jeunesse CM, Flick MJ, Kombrinck KW, et al. (January 2005). „Platelets and fibrin(ogen) increase metastatic potential by impeding natural killer cell-mediated elimination of tumor cells“. Blood. 105 (1): 178–85. doi:10.1182/blood-2004-06-2272. PMID 15367435. S2CID 279285.
  61. ↑ Thiery JP (June 2002). „Epithelial-mesenchymal transitions in tumour progression“. Nature Reviews. Cancer. 2 (6): 442–54. doi:10.1038/nrc822. PMID 12189386. S2CID 5236443.
  62. ↑ 62.0 62.1 Yingling JM, Blanchard KL, Sawyer JS (December 2004). „Development of TGF-beta signalling inhibitors for cancer therapy“. Nature Reviews. Drug Discovery. 3 (12): 1011–22. doi:10.1038/nrd1580. PMID 15573100. S2CID 42237691.
  63. ↑ Zou J, Luo H, Zeng Q, Dong Z, Wu D, Liu L (June 2011). „Protein kinase CK2α is overexpressed in colorectal cancer and modulates cell proliferation and invasion via regulating EMT-related genes“. Journal of Translational Medicine. 9: 97. doi:10.1186/1479-5876-9-97. PMC 3132712. PMID 21702981.
  64. ↑ Gowda C, Sachdev M, Muthusami S, Kapadia M, Petrovic-Dovat L, Hartman M, et al. (2017). „Casein Kinase II (CK2) as a Therapeutic Target for Hematological Malignancies“. Current Pharmaceutical Design. 23 (1): 95–107. doi:10.2174/1381612822666161006154311. PMID 27719640.
  65. ↑ „CX-4945 Granted Orphan Drug Designation“. Oncology Times (ENGLISH). 39 (5): 23. 2017-03-10. doi:10.1097/01.cot.0000514203.35081.69. ISSN 0276-2234.
  66. ↑ Bhola NE, Balko JM, Dugger TC, Kuba MG, Sánchez V, Sanders M, et al. (March 2013). „TGF-β inhibition enhances chemotherapy action against triple-negative breast cancer“. The Journal of Clinical Investigation. 123 (3): 1348–58. doi:10.1172/JCI65416. PMC 3582135. PMID 23391723.
  67. ↑ Kothari AN, Mi Z, Zapf M, Kuo PC (2014-10-15). „Novel clinical therapeutics targeting the epithelial to mesenchymal transition“. Clinical and Translational Medicine. 3: 35. doi:10.1186/s40169-014-0035-0. PMC 4198571. PMID 25343018.
  68. ↑ შეცდომა ციტირებაში არასწორი ტეგი <ref>; სქოლიოსათვის :05 არ არის მითითებული ტექსტი; $2
  69. ↑ Jolly MK, Boareto M, Huang B, Jia D, Lu M, Ben-Jacob E, et al. (2015-01-01). „Implications of the Hybrid Epithelial/Mesenchymal Phenotype in Metastasis“. Frontiers in Oncology. 5: 155. arXiv:1505.07494. Bibcode:2015arXiv150507494J. doi:10.3389/fonc.2015.00155. PMC 4507461. PMID 26258068.
  70. ↑ Nakaya Y, Sheng G (November 2013). „EMT in developmental morphogenesis“. Cancer Letters. 341 (1): 9–15. doi:10.1016/j.canlet.2013.02.037. PMID 23462225.
  71. ↑ შეცდომა ციტირებაში არასწორი ტეგი <ref>; სქოლიოსათვის micalizzi4 არ არის მითითებული ტექსტი; $2
  72. ↑ Tian XJ, Zhang H, Xing J (August 2013). „Coupled reversible and irreversible bistable switches underlying TGFβ-induced epithelial to mesenchymal transition“. Biophysical Journal. 105 (4): 1079–89. arXiv:1307.4732. Bibcode:2013BpJ...105.1079T. doi:10.1016/j.bpj.2013.07.011. PMC 3752104. PMID 23972859.
  73. ↑ Zhang J, Tian XJ, Zhang H, Teng Y, Li R, Bai F, et al. (September 2014). „TGF-β-induced epithelial-to-mesenchymal transition proceeds through stepwise activation of multiple feedback loops“. Science Signaling. 7 (345): ra91. doi:10.1126/scisignal.2005304. PMID 25270257. S2CID 19143040.
  74. ↑ Lu M, Jolly MK, Levine H, Onuchic JN, Ben-Jacob E (November 2013). „MicroRNA-based regulation of epithelial-hybrid-mesenchymal fate determination“. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 110 (45): 18144–9. Bibcode:2013PNAS..11018144L. doi:10.1073/pnas.1318192110. PMC 3831488. PMID 24154725.
  75. ↑ Savagner P (October 2010). „The epithelial-mesenchymal transition (EMT) phenomenon“. Annals of Oncology. 21 (Suppl 7): vii89-92. doi:10.1093/annonc/mdq292. PMC 3379967. PMID 20943648.
  76. ↑ Jolly MK, Tripathi SC, Jia D, Mooney SM, Celiktas M, Hanash SM, et al. (May 2016). „Stability of the hybrid epithelial/mesenchymal phenotype“. Oncotarget. 7 (19): 27067–84. doi:10.18632/oncotarget.8166. PMC 5053633. PMID 27008704.
მოძიებულია „https://ka.wikipedia.org/w/index.php?title=ეპითელურ-მეზენქიმური_გადასვლა&oldid=4599225“-დან