შინაარსზე გადასვლა

უჯრედული ციკლი

ბმულების დამატება
სტატიის შეუმოწმებელი ვერსია
მასალა ვიკიპედიიდან — თავისუფალი ენციკლოპედია
უჯრედის სასიცოცხლო ციკლი

უჯრედული ციკლი, ანუ უჯრედის გაყოფის ციკლი, წარმოადგენს უჯრედში მიმდინარე მოვლენების თანმიმდევრულ სერიას, რის შედეგადაც უჯრედი იყოფა ორ შვილეულ უჯრედად. აღნიშული მოვლენები მოიცავს უჯრედის ზრდას, დნმ-ის (დნმ-ის რეპლიკაცია) და უჯრედის ზოგიერთი ორგანელის გაორმაგებას და შემდგომში ციტოპლაზმის, ქრომოსომებისა და სხვა კომპონენტების განაწილებას ორ შვილეულ უჯრედში.

ევკარიოტულ უჯრედებში, მათ შორის ცხოველურ, მცენარეულ, სოკოებსა და პროტისტებში, უჯრედის ციკლი იყოფა ორ ძირითად ეტაპად: ინტერფაზა და მიტოზის ფაზა, რომელიც მოიცავს საკუთრივ მიტოზს და ციტოკინეზს.[1] ინტერფაზის დროს უჯრედი იზრდება, აგროვებს მიტოზისთვის საჭირო საკვებ ნივთიერებებს და ახდენს დნმ-ის და ზოგიერთი ორგანელის რეპლიკაციას. M ფაზის დროს რეპლიცირებული ქრომოსომები, ორგანელები და ციტოპლაზმა ნაწილდება ორ ახალ შვილეულ უჯრედში. უჯრედული კომპონენტების სათანადო რეპლიკაციისა და დაყოფის უზრუნველსაყოფად, უჯრედული ციკლის თითოეული ძირითადი ეტაპის ბოლოს, არსებობს კონტროლის მექანიზმები, რომლებიც ცნობილია როგორც უჯრედული ციკლის საკონტროლო წერტილები და რომლებიც განსაზღვრავენ, შეუძლია თუ არა უჯრედს მომდევნო ფაზაში გადასვლა.

პროკარიოტებში - ბაქტერიებსა და არქეებში - უჯრედული ციკლი იყოფა B, C და D პერიოდებად. B პერიოდი გრძელდება უჯრედის გაყოფის დასრულებიდან, დნმ-ის რეპლიკაციის დაწყებამდე. დნმ-ის რეპლიკაცია C პერიოდში მიმდინარეობს. D პერიოდი მოიცავს დროის მონაკვეთს - დნმ-ის რეპლიკაციის დასრულებასა და ბაქტერიული უჯრედის ორ შვილეულ უჯრედად გაყოფას შორის.[2]

ერთუჯრედიან ორგანიზმებში, უჯრედის გაყოფის ციკლის დანიშნულება ორგანიზმის გამრავლებაა. მრავალუჯრედიან ორგანიზმებში, როგორიცაა მცენარეები და ცხოველები, უჯრედის გაყოფის ციკლების სერია, ერთი უჯრედის - განაყოფიერებული კვერცხუჯრედიდან მომწიფებულ ორგანიზმად განვითარების პროცესში მონაწილეობს, და ასევე არის პროცესი, რომლის მეშვეობით ხდება თმის, კანის, სისხლის უჯრედების და ზოგიერთი შინაგანი ორგანოს რეგენერაცია და აღდგენა. უჯრედის გაყოფის შემდეგ, თითოეული შვილეული უჯრედი შედის ახალი უჯრედული ციკლის ინტერფაზაში. მიუხედავად იმისა, რომ ინტერფაზის სხვადასხვა ფაზა, როგორც წესი, ერთმანეთისგან მორფოლოგიურად არ განირჩევა, თითოეული მათგანი ხასიათდება სპეციალიზებული ბიოქიმიური პროცესების განსხვავებული ნაკრებით, რომელიც უჯრედს გაყოფისთვის ამზადებს.

უჯრედული ციკლის ფაზები

[რედაქტირება | წყაროს რედაქტირება]
უჯრედის ციკლის სქემატური გამოსახულება. გარე წრე: I = ინტერფაზა, M = მიტოზი; შიდა წრე: M = მიტოზი, G1 = შუალედური ფაზა 1, G2 = შუალედური ფაზა 2, S = სინთეზის ფაზა. G0 = შუალედური ფაზა 0/მოსვენების [3]

ევკარიოტული უჯრედის უჯრედული ციკლი ოთხი განსხვავებული ფაზისგან შედგება: G1 ფაზა, S ფაზა (სინთეზის), G2 ფაზა და M ფაზა (მიტოზი და ციტოკინეზი). M ფაზა თავის მხრივ, ორი ერთმანეთთან მჭიდროდ დაკავშირებული პროცესისგან შედგება: მიტოზი, რომლის დროსაც უჯრედის ბირთვი იყოფა და ციტოკინეზი, რომლის დროსაც უჯრედის ციტოპლაზმა და უჯრედის მემბრანა იყოფა და წარმოიქმნება ორი შვილეული უჯრედი. თითოეული ფაზის გააქტიურება დამოკიდებულია წინა ფაზის სწორ პროგრესირებასა და დასრულებაზე. ისეთ უჯრედებს, რომლებიც დროებით ან შექცევადად წყვეტენ დაყოფას, მოსვენების მდგომარეობაში არსებულ უჯრედს უწოდებენ, ასევე ცნობილია როგორც G0 ფაზა ან მოსვენების ფაზა.

G0 ფაზა (მოსვენების)

[რედაქტირება | წყაროს რედაქტირება]

G0 ფაზა წარმოადგენს მოსვენების ფაზას, რა დროსაც უჯრედი გამოდის უჯრედული ციკლიდან და წყვეტს გაყოფას. უჯრედული ციკლი G0 ფაზით იწყება. მრავალუჯრედიან ევკარიოტებში, არაპროლიფერირებადი (არაგაყოფადი) უჯრედები G1 ფაზიდან შედიან G0 ფაზაში და შეიძლება დარჩნენ მოსვენების მდგომარეობაში ხანძლივად, ან განუსაზღვრელი ვადით (როგორც ეს ხდება ნეირონების შემთხვევაში). აღნიშნული ხშირია სრულად დიფერენცირებულ უჯრედებში. ზოგიერთი უჯრედი G0 ფაზაში შედის ,,ნახევრად-მუდმივად" და ითვლება პოსტმიტოზურ უჯრედად, მაგალითად, ღვიძლის, თირკმლის და კუჭის ზოგიერთი უჯრედი. მრავალი ტიპის უჯრედი არ შედის G0 ფაზაში და აგრძელებს გაყოფას ორგანიზმის მთელი სიცოცხლის განმავლობაში, მაგალითად, ეპითელური უჯრედები.

ინტერფაზა

[რედაქტირება | წყაროს რედაქტირება]
მცენარეული უჯრედის უჯრედული ციკლი
ცხოველური უჯრედის უჯრედული ციკლი

ინტერფაზა წარმოადგენს ორ M ფაზას შორის ფაზას. ინტერფაზა არის ცვლილებების სერია, რომელიც ხდება ახლად წარმოქმნილ უჯრედსა და მის ბირთვში, სანამ ის ხელახლა გაყოფის უნარს შეიძენს. ინტერფაზას - მოსამზადებელ ფაზას ან ინტერმიტოზსაც უწოდებენ. როგორც წესი, ინტერფაზა შეადგენს უჯრედული ციკლისთვის საჭირო მთლიანი დროის მინიმუმ 91%-ს. ინტერფაზა მიმდინარეობს სამ ეტაპად: G1, S და G2, რასაც მოჰყვება მიტოზი და ციტოკინეზი. უჯრედის ბირთვული დნმ-ის გაორმაგება S ფაზის დროს ხდება.

G1 ფაზა (პირველი ზრდის ფაზა ან პოსტ მიტოზური შუალედური ფაზა)

[რედაქტირება | წყაროს რედაქტირება]

ინტერფაზის პირველ ფაზას, M ფაზის ბოლოდან დნმ-ის სინთეზის დაწყებამდე, G1 ფაზა ეწოდება (G აღნიშნავს შუალედს (gap)). მას ასევე ზრდის ფაზას უწოდებენ. G1 ფაზის განმავლობაში უჯრედის ბიოსინთეზური აქტიურობა, რომელიც მნიშვნელოვნად შენელებულია M ფაზის დროს, მაღალი ტემპით განახლდება. G1 ფაზის ხანგრძლივობა ცვალებადია, ერთსა და იმავე სახეობის სხვადასხვა უჯრედებს შორისაც კი.[1] ამ ფაზაში უჯრედში იზრდება ცილების მარაგი, ორგანელების რაოდენობა (როგორიცაა მიტოქონდრიები, რიბოსომები) და უჯრედი ზომაში მატულობს. G1 ფაზაში უჯრედს სამი არჩევანი აქვს.

  • უჯრედული ციკლის გასაგრძელება და S ფაზაში შესვლა;
  • G1 ფაზაში შეჩერება, და შესაბამისად, მას შეუძლია G0 ფაზაში შესვლა ან უჯრედული ციკლის განახლება.

გადაწყვეტილების მიღების წერტილს საკონტროლო წერტილი (შეზღუდვის ან რესტრიქციის წერტილი) ეწოდება. აღნიშნული საკონტროლო წერტილი რეგულირდება G1/S ციკლინებით, რომლებიც იწვევენ უჯრედის G1-დან S ფაზაში გადასვლას. G1 საკონტროლო წერტილის გავლით უჯრედი გაყოფისკენ მიემართება.

S ფაზა (დნმ-ის რეპლიკაცია)

[რედაქტირება | წყაროს რედაქტირება]

S ფაზა იწყება დნმ-ის სინთეზის დაწყებით. რეპლიკაციის დასასრულს, ყველა ქრომოსომა რეპლიცირებულია, ანუ თითოეული ქრომოსომა შედგება ორი დისეული ქრომატიდისგან. ამრიგად, ამ ფაზის განმავლობაში უჯრედში დნმ-ის რაოდენობა ორმაგდება, თუმცა ქრომოსომების პლოიდობა და რაოდენობა უცვლელი რჩება. რნმ-ის ტრანსკრიფციისა და ცილის სინთეზის სიჩქარე ამ S ფაზის განმავლობაში ძალიან დაბალია. გამონაკლისს წარმოადგენს ჰისტონური ცილები, რომლებიც ძირითადად S ფაზაში სინთეზდება.[4][5][6]

G2 ფაზა (ზრდა)

[რედაქტირება | წყაროს რედაქტირება]

G2 ფაზა დნმ-ის რეპლიკაციის შემდეგ იწყება და წარმოადგენს ცილის სინთეზისა და უჯრედების სწრაფი ზრდის პერიოდს, რითაც უჯრედი მიტოზისთვის ემზადება. ამ ფაზის განმავლობაში, მიკრომილაკები იწყებენ რეორგანიზაციას და ქმნიან თითისტარას (პრეპროფაზა). მიტოზურ ფაზაში გადასვლამდე, უჯრედები უნდა შემოწმდეს G2 საკონტროლო წერტილზე ქრომოსომებში დნმ-ის დაზიანების აღმოსაჩენად. G2 საკონტროლო წერტილი ძირითადად რეგულირდება p53 ცილით. დნმ-ის დაზიანების არსებობის შემთხვევაში, p53 აღადგენს დნმ-ს, ან ჩართავს აპოპტოზს. თუ p53 დისფუნქციურია ან მუტირებულია, დაზიანებული დნმ-ის მქონე უჯრედებმა შესაძლოა განაგრძონ უჯრედული ციკლი, რაც კიბოს განვითარებას იწვევს.

მიტოზის ფაზა (ქრომოსომების განცალკევება)

[რედაქტირება | წყაროს რედაქტირება]

შედარებით ხანმოკლე M ფაზა შედგება ბირთვის გაყოფისა (კარიოკინეზი) და ციტოპლაზმის გაყოფისგან (ციტოკინეზი). M ფაზა რთული და რეგულირებული პროცესია. მოვლენათა თანმიმდევრობა დაყოფილია ფაზებად, რომლებიც შეესაბამება ერთი აქტივობის დასრულებას და მეორეს დაწყებას. ეს ფაზები თანმიმდევრულად ცნობილია, როგორც:

A diagram of the mitotic phases
A diagram of the mitotic phases

მიტოზი არის პროცესი, რომლის დროსაც ევკარიოტული უჯრედის ქრომოსომები ორ იდენტურ კომპლექტად ნაწილდება შვილეული უჯრედების ბირთვებში.[7] მიტოზის პროცესში ქრომოსომების წყვილები კონდენსირდება და ემაგრება მიკრომილაკებს, რომლებიც დისეულ ქრომატიდებს უჯრედის საპირისპირო პოლუსებისკენ უბიძგებენ.[8]

მიტოზი მხოლოდ ევკარიოტული უჯრედებისთვისაა დამახასიათებელი, მაგრამ სხვადასხვა სახეობაში სხვადასხვა გზით მიმდიდინარეობს. მაგალითად, ცხოველური უჯრედებისთვის დამახასიათებელია „ღია“ მიტოზი, რა დროსაც ბირთვის გარსი იშლება ქრომოსომების განცალკევებამდე, ხოლო სოკოები, როგორიცაა Aspergillus nidulans და Saccharomyces cerevisiae (საფუარი), განიცდიან „დახურულ“ მიტოზს, სადაც ქრომოსომები იყოფა ინტაქტურ ბირთვში.[9]

ციტოკინეზი (უჯრედის ყველა კომპონენტის განცალკევება)

[რედაქტირება | წყაროს რედაქტირება]
ციტოკინეზი ცხოველურ და მცენარეულ უჯრედებში

მიტოზს დაუყოვნებლივ მოსდევს ციტოკინეზი, რა დროსაც ბირთვი, ციტოპლაზმა, ორგანელები და უჯრედის მემბრანა ორ შვილეულ უჯრედში ნაწილდება. ციტოკინეზი მცენარეულ და ცხოველურ უჯრედებში განსხვავებულად მიმდინარეობს. ცხოველურ უჯრედებში, მემბრანა ქმნის ღარს, რომელიც თანდათანობით ჩაიზრდება უჯრედში და ჰყოფს ციტოპლაზმას. მცენარეულ უჯრედებში წარმოიქმნება უჯრედის ფირფიტა. უჯრედის ფირფიტის პოზიცია განისაზღვრება მიკრომილაკებისა და აქტინის ფილამენტების პრეპროფაზური ზოლის მდებარეობით. მიტოზის ფაზა უჯრედული ციკლის ხანგძლივობის დაახლოებით 10%-ს შეადგენს.

რადგან ციტოკინეზი ჩვეულებრივ მიტოზთან ერთად ხდება, „მიტოზი“ ხშირად გამოიყენება „M ფაზის“ ურთიერთშემცვლელ ტერმინად. თუმცა, არსებობს მრავალი უჯრედი, სადაც მიტოზი და ციტოკინეზი ცალ-ცალკე ხდება, რისი მაგალითიცაა ენდორეპლიკაცია. აღნიშნული განსაკუთრებით შესამჩნევია სოკოებსა და ლორწოვან ობის სოკოებში. ცხოველებშიც კი, ციტოკინეზი და მიტოზი შესაძლოა დამოუკიდებლად მიმდინარეობდეს, მაგალითად, ხილის ბუზის (დროზოფილა) ემბრიონული განვითარების გარკვეულ ეტაპებზე.[10]

ევკარიოტული უჯრედული ციკლის რეგულაცია

[რედაქტირება | წყაროს რედაქტირება]

უჯრედული ციკლის რეგულირება მოიცავს პროცესებს, რაც უჯრედის გადარჩენისთვის სასიცოცხლოდ მნიშვნელოვანია, მათ შორის გენეტიკური დაზიანების აღმოჩენა და გასწორება, ასევე უჯრედის უკონტროლო გაყოფის პრევენცია. უჯრედული ციკლის მაკონტროლებელი მოლეკულური მექანიზმები მოწესრიგებული და შეუქცევადია; ანუ თითოეული პროცესი თანმიმდევრულად მიმდინარეობს და ციკლის „შებრუნება“ შეუძლებელია.

ციკლინებისა და ციკლინდამოკიდებული კინაზების (CDKs) როლი

[რედაქტირება | წყაროს რედაქტირება]

მარეგულირებელი მოლეკულების ორი ძირითადი კლასი, ციკლინები და ციკლინდამოკიდებული კინაზები (CDKs), განსაზღვრავს უჯრედის პროგრესირებას უჯრედულ ციკლში.[11] ლილანდ ჰ. ჰარტველმა, რ. ტიმოთი ჰანტმა და პოლ მ. ნურსმა 2001 წლის ნობელის პრემია ფიზიოლოგიასა და მედიცინაში აღნიშული ცილების აღმოჩენისთვის გაიცა.[12] ციკლინებისა და CDK-ების მაკოდირებელი მრავალი გენი კონსერვაციულია ყველა ევკარიოტში, მაგრამ ზოგადად, უფრო კომპლექსურ ორგანიზმებს აქვთ მეტად დახვეწილი უჯრედული ციკლის მაკონტროლებელი სისტემები, რაც მოიცავს მეტ კომპონენტს. ამ გენებიდან, მრავალი მათგანი პირველად იდენტიფიცირეუბლია საფუვრის, განსაკუთრებით Saccharomyces cerevisiae-ს შესწავლისას.[13] საფუვრებში ამ გენების უმეტესობას აღნიშნავენ როგორც - cdc ("უჯრედის გაყოფის ციკლი"), რასაც მოჰყვება საიდენტიფიკაციო ნომერი, მაგ. cdc25 ან cdc20.

ციკლინები ქმნიან მარეგულირებელ სუბერთეულებს, ხოლო CDK-ები - გააქტიურებული ჰეტეროდიმერის კატალიზურ სუბერთეულებს; ციკლინებს არ აქვთ კატალიზური აქტივობა და CDK-ები არააქტიურია პარტნიორი ციკლინის არარსებობის პირობებში. ციკლინის შეკავშირებით გააქტიურებისას, CDK-ები ასრულებენ ბიოქიმიურ რეაქციას, რომელსაც ფოსფორილირება ეწოდება. ფოსფორილება ახდენს სამიზნე ცილის გააქტივებას ან ინჰიბირებას, რითაც უჯრედის უჯრედული ციკლის შემდეგ ფაზაში კოორდინირებული შესვლა რეგულირდება. ციკლინ-CDK-ის სხვადასხვა კომბინაცია ზემოქმედებს განსხვავებულ სამიზნე ცილებზე. CDK-ები კონსტიტუციურად ექსპრესირდება უჯრედებში, მაშინ როდესაც ციკლინები სინთეზირდება უჯრედული ციკლის კონკრეტულ ეტაპებზე, სხვადასხვა მოლეკულური სიგნალის საპასუხოდ. ციკლინები ქმნიან მარეგულირებელ სუბერთეულებს, ხოლო CDK-ები - გააქტიურებული ჰეტეროდიმერის კატალიზურ სუბერთეულებს; ციკლინებს არ აქვთ კატალიზური აქტივობა და CDK-ები არააქტიურია პარტნიორი ციკლინის არარსებობის შემთხვევაში. ციკლინით გააქტიურებისას, CDK-ები ასრულებენ საერთო ბიოქიმიურ რეაქციას, რომელსაც ფოსფორილება ეწოდება, რომელიც ააქტიურებს ან ინაქტივირებს სამიზნე ცილებს, რითაც უზრუნველყოფს უჯრედის უჯრედული ციკლის მომდევნო ფაზაში კოორდინირებულ შესვლას.[14]

ციკლინი-CDK ურთიერთქმედების ზოგადი მექანიზმი

[რედაქტირება | წყაროს რედაქტირება]

პრომიტოზური უჯრედგარე სიგნალის მიღებისთანავე, G1 ფაზის ციკლინი-CDK კომპლექსები აქტიურდება და უჯრედს S ფაზისთვის ამზადებს. კომპლექსი ასტიმულირებს ტრანსკრიფციის ფაქტორების ექსპრესიას, რაც თავის მხრივ ხელს უწყობს S ციკლინების და დნმ-ის რეპლიკაციისთვის საჭირო ფერმენტების ექსპრესიას. G1 ციკლინ-CDK კომპლექსები ასევე ხელს უწყობენ S ფაზის მაინჰიბირებელი ცილების დეგრადაციას, მათი უბიკვიტინირებით. მას შემდეგ, რაც ცილა უბიქვიტინირდება, ის პროტეაზომის სამიზნე ხდება შემდგომი დეგრადაციისთვის.

აქტიური S ციკლინ-CDK კომპლექსები ფოსფორილებს ცილებს, რომლებიც ქმნიან პრერეპლიკაციურ კომპლექსებს. აღიშნული კომპლექსი აწყობილია G1 ფაზაში დნმ-ის რეპლიკაციის საწყის წერტილებზე (ორიჯინი). ფოსფორილება ორ მიზანს ემსახურება: გაააქტიუროს თითოეული უკვე აწყობილი პრერეპლიკაციური კომპლექსი და თავიდან აიცილოს ახალი კომპლექსების წარმოქმნა. ეს მექანიზმი უზრუნველყოფს, რომ უჯრედის გენომის ყველა ნაწილი ერთ უჯრედულ ციკლში მხოლოდ ერთხელ რეპლიცირდეს.

მიტოზური ციკლინ-CDK კომპლექსები, რომლებიც სინთეზდება, მაგრამ ინაქტივირებულია S და G2 ფაზების დროს, ხელს უწყობენ მიტოზის დაწყებას ქრომოსომის კონდენსაციასა და მიტოზური თითისტარის აწყობაში ჩართული ცილების გააქტივებით. ამ პროცესის დროს გააქტიურებული მნიშვნელოვანი კომპლექსია უბიკვიტინ ლიგაზა, რომელიც ცნობილია როგორც ანაფაზის მასტიმულირებელი კომპლექსი (APC), რომელიც ხელს უწყობს ქრომოსომულ კინეტოქორთან დაკავშირებული სტრუქტურული ცილების დეგრადაციას. APC ასევე ახორციელებს მიტოზურ ციკლინების დეგრადაციას, რაც უზრუნველყოფს უჯრედის შესვლას ტელოფაზასა და ციტოკინეზში.[15]

ციკლინ-CDK კომპლექსების სპეციფიკური მოქმედება

[რედაქტირება | წყაროს რედაქტირება]

უჯრედგარე სიგნალების (მაგ., ზრდის ფაქტორების) საპასუხოდ, უჯრედის უჯრედულ ციკლში შესვლისას, თავდაპირველად ციკლინი D სინთეზდება. ამასთან, CDK4/6 და CDK2 ასევე არააქტიურია, რადგან CDK4/6 უკავშირდება INK4 ოჯახის ცილებს (მაგ., p16), რაც ზღუდავს კინაზას აქტივობას. ხოლო, CDK2 კომპლექსები ინჰიბირებულია CIP/KIP ცილებით, როგორიცაა p21 და p27,როდესაც მიტოგენის სტიმულის საპასუხოდ უჯრედი უჯრედულ ციკლში შედის, ციკლინ D-ს დონე იზრდება. ციკლინ D უკავშირდება არსებულ CDK4/6-ს, რაც წარმოქმნის აქტიურ ციკლინ D-CDK4/6 კომპლექსს. ციკლინ D-CDK4/6 კომპლექსები, თავის მხრივ, მონოფოსფორილირებს რეტინობლასტომის ცილას (Rb). არაფოსფორილირებული Rb სიმსივნის სუპრესორი ცილის ფუნქციაა უჯრედის უჯრედული ციკლიდან გამოსვლის ინდუცირება და G0 ფაზაში შენარჩუნება.[16]

ბოლო რამდენიმე ათწლეულის განმავლობაში, ფართოდ არის მიღებული მოდელი, რომლის მიხედვითაც pRB ცილები ინაქტივირდება ციკლინ D-Cdk4/6-ის მიერ ფოსფორილირებით. Rb ცილას აქვს 14+ პოტენციური ფოსფორილირების საიტი. ციკლინ D-Cdk 4/6 პროგრესულად ახდენენ Rb-ის ფოსფორილირებას ჰიპერფოსფორილირებულ მდგომარეობამდე, რაც იწვევს pRB-E2F კომპლექსის დისოციაციას, რაც განაპირობებს G1/S გენის ექსპრესიას და უჯრედის პროგრესირებას S ფაზაში.[17]

კვლევებით ნაჩვენებია, რომ არსებობს Rb ცილის სამი იზოფორმა: (1) G0 ფაზაში არსებული არაფოსფორილირებული Rb; (2) მონოფოსფორილირებული Rb, რომელსაც ასევე მოიხსენიებენ, როგორც „ჰიპოფოსფორილირებულ“ ან „ნაწილობრივ“ ფოსფორილირებულ Rb-ს, G1 ფაზის დასაწყისში; და (3) არააქტიური, ჰიპერფოსფორილირებული Rb გვიან G1 ფაზაში.[18][19][20] ადრეულ G1 უჯრედებში, მონოფოსფორილირებული Rb არსებობს 14 სხვადასხვა იზოფორმის სახით, რომელთაგან თითოეულს E2F-ის მიმართ განსხვავებული აფინობა აქვს.[20] აღმოჩნდა, რომ Rb ცილა უკავშირდება ასობით სხვადასხვა ცილას [21] და იდეა, რომ სხვადასხვა მონოფოსფორილირებულ Rb იზოფორმებს განსხვავებული ცილოვანი პარტნიორები ჰყავთ, ძალიან მიმზიდველი იყო. მოგვიანებით ჩატარებულმა ანგარიშმა დაადასტურა, რომ მონოფოსფორილება აკონტროლებს Rb-ს ასოციაციას სხვა ცილებთან და წარმოქმნის Rb-ს ფუნქციურად განსხვავებულ ფორმებს.[22] მონოფოსფორილირებული Rb ცილის ყველა იზოფორმა აფერხებს E2F ტრანსკრიფციულ პროგრამას და შეუძლია უჯრედების შეჩერება G1 ფაზაში. Rb-ს სხვადასხვა მონოფოსფორილებულ ფორმას, E2F-ის რეგულაციის გარდა, სხვა ცილებზე ზემოქმედებით აქვთ განსხვავებული მოქმედება.[23]


ზოგადად, pRb-ის E2F-თან შეკავშირება აფერხებს E2F-სამიზნე გენების, მათ შორის G1/S გადასვლასა და S ფაზის გენების, როგორიცაა E ტიპის ციკლინების ექსპრესიას. Rb-ის ნაწილობრივი ფოსფორილირებით, ირღვევა E2F სამიზნე გენის ექსპრესიის Rb-განპირობებული დათრგუნვა და იწყება ციკლინი E-ს ექსპრესია. უჯრედში იზრდება ციკლინ E-ს დონე და წარმოიქმნება აქტიური ციკლინ E-CDK2 კომპლექსი, რაც იწვევს Rb-ს ინაქტივაციას მისი ჰიპერფოსფორილებით.[21] ჰიპერფოსფორილებული Rb სრულად დისოცირდება E2F-ისგან, რაც უზრუნველყოფს უჯრედების S ფაზაში გადასასვლელად საჭირო მრავალი E2F სამიზნე გენის ექსპერისას. დადგენილია, რომ ციკლინ D-Cdk4/6 უკავშირდება Rb-ის C-ტერმინალურ ალფა-სპირალურ დომენს, რომელიც შეიცნობს მხოლოდ ციკლინ D-ს, თუმცა არა სხვა ციკლინებს, როგორებიცაა ციკლინი E, A და B.[24] ციკლინ D-Cdk 4/6-ს მიმართ, სპეციფიკური Rb C-ტერმინალური სპირალის მუტაციის ანალიზით დადგენილია, რომ ციკლინ D-Cdk 4/6-ის Rb-სთან შეკავშირების დარღვევა ხელს უშლის Rb-ის ფოსფორილირებას, აჩერებს უჯრედებს G1 ფაზაში და აძლიერებს Rb-ის სიმსივნის სუპრესორულ ფუნქციას.[24]

ჰიპერფოსფორილირებული Rb დისოცირდება E2F/DP1/Rb კომპლექსიდან (რომელიც დაკავშირებული იყო E2F-პასუხისმგებელ (რისპონს) გენებთან და „ბლოკავდა“ მათ ტრანსკრიფციას) და ააქტიურებს E2F-ს. E2F-ის აქტივაცია იწვევს სხვადასხვა გენების ტრანსკრიფციას, როგორიცაა ციკლინ E, ციკლინ A, დნმ პოლიმერაზა, თიმიდინკინაზა და ა.შ. ამგვარად წარმოქმნილი ციკლინ E უკავშირდება CDK2-ს, წარმოქმნის ციკლინ E-CDK2 კომპლექსს, რომელიც უჯრედს G1 ფაზიდან S ფაზაში გადასვლაში მონაწილეობს.[25] ციკლინ B-cdk1 კომპლექსის აქტივაცია იწვევს ბირთვის გარსის დაშლას და პროფაზის დაწყებას, ხოლო შემდგომში, მისი დეაქტივაცია იწვევს უჯრედის მიტოზიდან ფაზიდან გამოსვლას.[14]

უჯრედული ციკლის ინჰიბიტორები

[რედაქტირება | წყაროს რედაქტირება]

ენდოგენური ინჰიბიტორები

[რედაქტირება | წყაროს რედაქტირება]
აპოპტოზში (ასევე ცნობილია როგორც - უჯრედის პროგრამირებული სიკვდილი) ჩართული სასიგნალო გზების მიმოხილვა

გენების ორი ოჯახი: cip/kip (CDK მორეაგირე ცილების/კინაზების მაინჰიბირებელი ცილა) და INK4a/ARF (კინაზა 4-ის ინჰიბიტორი) ხელს უშლიან უჯრედული ციკლის პროგრესირებას. ვინაიდან ეს გენები მნიშვნელოვან როლს თამაშობენ სიმსივნის წარმოქმნის პრევენციაში, ისინი ცნობილია როგორც სიმსივნის სუპრესორი გენები.

cip/kip ოჯახი მოიცავს გენებს: p21, p27 და p57. ისინი აჩერებენ უჯრედულ ციკლს G1 ფაზაში, ციკლინ-CDK კომპლექსებთან შეკავშირებით და მათი ინაქტივაციით. p21 აქტიურდება p53-ით (რომელიც, თავის მხრივ, გააქტიურებულია დნმ-ის დაზიანებით, მაგ. რადიაციის გამო). p27 აქტიურდება მატრანსფორმირებელი ზრდის ფაქტორი β-ს (TGF β) მიერ, რომელიც ზრდის ინჰიბიტორია.

INK4a/ARF ოჯახი მოიცავს p16INK4a-ს, რომელიც უკავშირდება CDK4-ს და აჩერებს უჯრედულ ციკლს G1 ფაზაში, და p14ARF-ს, რომელიც ხელს უშლის p53-ის დეგრადაციას.

სინთეზური

[რედაქტირება | წყაროს რედაქტირება]

ადამიანის კიბოს მრავალი ტიპი ხასიათდება Cdk 4/6-ის ჰიპერაქტიურობით.[26] ციკლინ D-Cdk 4/6-ის ფუნქციების გათვალისწინებით, მისი ინჰიბირება შესაძლებელია გამოყენებული იყოს ავთვისებიანი სიმსივნის პროლიფერაციის პრევენციისთვის. შესაბამისად, მეცნიერებმა სცადეს Cdk4/6 -ის სინთეზური ინჰიბიტორის შექმნა. Cdk4/6-ის სამმა ინჰიბიტორმა - პალბოციკლიბმა, რიბოციკლიბმა და აბემაციკლიბმა მიიღეს FDA-ს ავტორიზაცია კლინიკური გამოყენებისთვის შორსწასული ან მეტასტაზური, ჰორმონის-რეცეპტორ-დადებითი (HR-დადებითი, HR+), HER2-უარყოფითი (HER2-) სარძევე ჯირკვლის კიბოს სამკურნალოდ.[27][28] თერაპიის მთავარი გვერდითი მოვლენაა ნეიტროპენია, რომლის მართვაც დოზის შემცირებით არის შესაძლებელი.[29]

საკონტროლო წერილები

[რედაქტირება | წყაროს რედაქტირება]

უჯრედული ციკლის საკონტროლო წერტილებს უჯრედი იყენებს უჯრედული ციკლის მიმდინარეობის მონიტორინგისა და რეგულირებისთვის.[30] საკონტროლო წერტილები ხელს უშლის უჯრედული ციკლის პროგრესირებას კონკრეტულ დროს, რაც საშუალებას იძლევა გადამოწმდეს უჯედული ციკლის კონკრეტულ ფაზაში მიმდინარე პროცესები და გასწორდეს დნმ-ის დაზიანება. უჯრედს არ შეუძლია შემდეგ ფაზაში გადასვლა მანამ, სანამ საკონტროლო წერტილის მოთხოვნები არ დაკმაყოფილდება. საკონტროლო წერტილები, როგორც წესი, შედგება მარეგულირებელი ცილების ქსელისგან, რომელიც აკონტროლებს და განსაზღვრავს უჯრედის პროგრესირებას უჯრედულ ციკლში.

Overview of the Cell Cycle checkpoints, visual reference of what it does and where it happens.

მიუხედავად იმისა, რომ დნმ-ში ორჯაჭვიანი წყვეტები, როგორც წესი, მაღალი სიზუსტით აღდგება, მათი აღდგენისას დაშვებული შეცდომები მნიშვნელოვნად უწყობს ხელს ადამიანებში კიბოს განვითარებას.[31]

არსებობს რამდენიმე საკონტროლო პუნქტი იმის უზრუნველსაყოფად, რომ დაზიანებული ან არასრული დნმ არ გადაეცეს შვილეულ უჯრედებს. არსებობს სამი ძირითადი საკონტროლო პუნქტი: G1/S , G2/M და მეტაფაზის (მიტოზური) საკონტროლო წერტილები. კიდევ ერთ - Go საკონტროლო პუნქტზე უჯრედები მომწიფების ხარისხი მოწმდება.

G1/S გადასვლა უჯრედული ციკლში სიჩქარის შემზღუდველი ეტაპია, აღნიშნულიდან გამომდინარე ის ასევე ცნობილია, როგორც რესტრიქციის წერტილი.[14] ეს არის წერტილი, სადაც უჯრედი ამოწმებს, აქვს თუ არა მას საკმარისი მასალა დნმ-ის სრული რეპლიკაციისთვის (ნუკლეოტიდები, დნმ სინთაზა, ქრომატინი და ა.შ.). არაჯანსაღი ან ნუტრიენტებით ღარიბი უჯრედი ამ საკონტროლო პუნქტზე ჩერდება.

G2/M საკონტროლო პუნქტზე მოწმდება თუ რამდენად აქვს უჯრედს საკმარისი ციტოპლაზმა და ფოსფოლიპიდები ორი შვილეული უჯრედისთვისთვის. თუმცა ზოგჯერ, უფრო მნიშვნელოვანია, ის რომ აღნიშნული საკონტროლო პუნქტის კონტროლდება არის თუ არა რეპლიკაციის დასაწყებად შესაფერისი დრო. არსებობს სიტუაციები, როდესაც მრავალ უჯრედს ერთდროულად სჭირდება რეპლიკაცია (მაგალითად, მზარდ ემბრიონში აუცილებელია უჯრედების სიმეტრიული განაწილება, სანამ ის არ მიაღწევს შუა ბლასტულას სტადიას). აღნიშნული სწორედ G2/M საკონტროლო წერტილის კონტროლით ხორციელდება.

მეტაფაზის საკონტროლო წერტილი საკმაოდ მინორული საკონტროლო წერტილია, რადგან უჯრედი მეტაფაზაში მოხვედრის შემდეგ, მიტოზის დასრულებისკენ არის პროგრამირებული. თუმცა, ეს არ ნიშნავს, რომ მეტაფაზის საკონტროლო წერტილი უმნიშვნელოა. ამ საკონტროლო წერტილში უჯრედი ამოწმებს, თითისტარის ჩამოყალიბებას და ანაფაზის დაწყებამდე ქრომოსომების ეკვატორზე განლაგებას.[32]

კიბოს მრავალი ტიპი გამოწვეულია მუტაციებით, რომლებიც უჯრედებს საშუალებას აძლევს სწრაფად გაიარონ სხვადასხვა საკონტროლო წერტილები ან საერთოდ გამოტოვონ ისინი. იმის გამო, რომ ამ უჯრედებში საკონტროლო წერტილები დაკარგულია, დნმ-ის ნებისმიერი მუტაცია, უგულებელყოფილია და გადაეცემა შვილეულ უჯრედებს. ეს არის ერთ-ერთი მიზეზი, რის გამოც კიბოს უჯრედებს აქვთ მუტაციების ექსპონენციურად ზრდის ტენდენცია. კიბოს უჯრედების გარდა, მრავალი სრულად დიფერენცირებული უჯრედის ტიპი აღარ რეპლიცირებს, ამიტომ ისინი ტოვებენ უჯრედულ ციკლს და სიკვდილამდე G0 ფაზაში რჩებიან.

როგორც G1/S, ასევე G2/M საკონტროლო წერტილებში, მნიშვნელოვან როლს ასრულებს p53. გარდა საკონტროლო წერტილის რეგულირებისა, აქტიური კვლევის საგანის p53-ის როლი კიბოს ზრდასა და პროლიფერაციაში.

როლი სიმსივნის ფორმირებაში

[რედაქტირება | წყაროს რედაქტირება]

უჯრედული ციკლის კომპონენტების დისრეგულაციამ შესაძლოა სიმსივნის წარმოქმნა გამოიწვიოს .[33] როგორც ზემოთ აღინიშნა, ზოგიერთი გენის, როგორიცაა უჯრედული ციკლის ინჰიბიტორების, RB, p53 და ა.შ., მუტაციამ შეიძლება გამოიწვიონ უჯრედის უკონტროლო გამრავლება, რაც სიმსივნეს წარმოქმნის. მიუხედავად იმისა, რომ სიმსივნურ უჯრედებში უჯრედული ციკლის ხანგრძლივობა ნორმალური უჯრედული ციკლის ტოლია ან აღემატება მის ხანგძლივობას, სიმსივნეებში აქტიურად გაყოფადი უჯრედების პროპორცია (G0 ფაზაში მყოფ უჯრედებთან შედარებით) გაცილებით მაღალია, ვიდრე ნორმალურ ქსოვილში.[34]

სიმსივნის თერაპიის სამიზე აქტიურად გაყოფადი უჯრედებია, რადგან დნმ შედარებით დაუცველია უჯრედის გაყოფის დროს და შესაბამისად, მგრძნობიარეა წამლების ან რადიაციის მიერ დაზიანების მიმართ. ეს ფაქტი გამოიყენება კიბოს მკურნალობაში; პროცესით, რომელიც ცნობილია როგორც ციტორედუქცია (Debulking). სიმსივნის ძირითადი მასა რეზეცირდება, რის შემდეგად დარჩენილი სიმსივნური უჯრედების უმეტესობა G0 ფაზიდან G1 ფაზაში გადადის (საკვები ნივთიერებების, ჟანგბადის, ზრდის ფაქტორების და ა.შ. ხელმისაწვდომობის ზრდის გამო). პროცედურის შემდგომი რადიაციული ან ქიმიოთერაპია კლავს ამ უჯრედებს, რომლებიც შედიან უჯრედულ ციკლში.[14]

უჯრედულ კულტურაში ყველაზე სწრაფად გაყოფადი ძუძუმწოვრების უჯრედების, ნაწლავის ეპითელიუმის კრიპტის უჯრედების უჯრედული ციკლის დრო 9-დან 10 საათამდეა. თაგვის კანის ღეროვანი უჯრედების უჯრედული ციკლის დრო შესაძლოა შეადგენდეს 200 საათზე მეტს. ზემოაღნიშნული განსხვავები ძირითადად განპირობებულია G1 ფაზის განსხვავებული ხანგრძლივობით,მაშინ როდესაც M და S ფაზები თითქმის თანაბარია სხვადასხვა ტიპის უჯრედში.

ზოგადად, უჯრედები ყველაზე რადიომგრძნობიარეა გვიან M და G2 ფაზებში და ყველაზე მდგრადია გვიან S ფაზაში. უფრო ხანგრძლივი უჯრედული ციკლის და ხანგძლივი G1 ფაზის მქონე უჯრედებში, რეზისტენტობის მეორე პიკი G1 ფაზის ბოლოს შეინიშნება. რეზისტენტობა და მგრძნობელობა კორელაციაშია უჯრედში სულფჰიდრილის ნაერთების დონესთან. სულფჰიდრილები ბუნებრივი ნივთიერებებია, რომლებიც იცავენ უჯრედებს რადიაციული დაზიანებისგან და, როგორც წესი, მათი ყველაზე მაღალი დონე S ფაზაში შეინიშნება, ხოლო ყველაზე დაბალ დონეზე მიტოზის მახლობლად.

ლიტერატურა

[რედაქტირება | წყაროს რედაქტირება]
  1. ↑ 1.0 1.1 (2019) Essential cell biology, Fifth, New York London: W. W. Norton & Company, გვ. 624–625. ISBN 9780393680393. 
  2. ↑ Wang JD, Levin PA (November 2009). „Metabolism, cell growth and the bacterial cell cycle“. Nature Reviews. Microbiology. 7 (11): 822–827. doi:10.1038/nrmicro2202. PMC 2887316. PMID 19806155.
  3. ↑ (2000) „Chapter 14: The Eukaryotic Cell Cycle“, The cell: a molecular approach, 2nd, Washington, D.C.: ASM Press. ISBN 978-0-87893-106-4. 
  4. ↑ Wu RS, Bonner WM (December 1981). „Separation of basal histone synthesis from S-phase histone synthesis in dividing cells“. Cell. 27 (2 Pt 1): 321–330. doi:10.1016/0092-8674(81)90415-3. PMID 7199388. S2CID 12215040.
  5. ↑ Nelson DM, Ye X, Hall C, Santos H, Ma T, Kao GD, et al. (November 2002). „Coupling of DNA synthesis and histone synthesis in S phase independent of cyclin/cdk2 activity“. Molecular and Cellular Biology. 22 (21): 7459–7472. doi:10.1128/MCB.22.21.7459-7472.2002. PMC 135676. PMID 12370293.
  6. ↑ Cameron IL, Greulich RC (July 1963). „Evidence for an essentially constant duration of DNA synthesis in renewing epithelia of the adult mouse“. The Journal of Cell Biology. 18 (1): 31–40. doi:10.1083/jcb.18.1.31. PMC 2106275. PMID 14018040.
  7. ↑ Cell (2008). დაარქივებულია ორიგინალიდან — 2011-05-30. ციტირების თარიღი: 2009-07-10
  8. ↑ (1997) Cells: Building Blocks of Life. New Jersey: Prentice Hall, გვ. 70–4. ISBN 978-0-13-423476-2. 
  9. ↑ De Souza CP, Osmani SA (September 2007). „Mitosis, not just open or closed“. Eukaryotic Cell. 6 (9): 1521–1527. doi:10.1128/EC.00178-07. PMC 2043359. PMID 17660363.
  10. ↑ Lilly MA, Duronio RJ (April 2005). „New insights into cell cycle control from the Drosophila endocycle“. Oncogene. 24 (17): 2765–2775. doi:10.1038/sj.onc.1208610. PMID 15838513. S2CID 25473573.
  11. ↑ Nigg EA (June 1995). „Cyclin-dependent protein kinases: key regulators of the eukaryotic cell cycle“. BioEssays. 17 (6): 471–480. doi:10.1002/bies.950170603. PMID 7575488. S2CID 44307473.
  12. ↑ The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2001 – Press release. Nobelprize.org.
  13. ↑ Spellman PT, Sherlock G, Zhang MQ, Iyer VR, Anders K, Eisen MB, et al. (December 1998). „Comprehensive identification of cell cycle-regulated genes of the yeast Saccharomyces cerevisiae by microarray hybridization“. Molecular Biology of the Cell. 9 (12): 3273–3297. doi:10.1091/mbc.9.12.3273. PMC 25624. PMID 9843569.
  14. ↑ 14.0 14.1 14.2 14.3 (2004) Pathological Basis of Disease. Elsevier. ISBN 978-81-8147-528-2. 
  15. ↑ Mahmoudi M, Azadmanesh K, Shokrgozar MA, Journeay WS, Laurent S (May 2011). „Effect of nanoparticles on the cell life cycle“. Chemical Reviews. 111 (5): 3407–3432. doi:10.1021/cr1003166. PMID 21401073.
  16. ↑ Burkhart DL, Sage J (September 2008). „Cellular mechanisms of tumour suppression by the retinoblastoma gene“. Nature Reviews. Cancer. 8 (9): 671–682. doi:10.1038/nrc2399. PMC 6996492. PMID 18650841.
  17. ↑ (2007) The cell cycle : principles of control. London: New Science Press. ISBN 978-0-19-920610-0. OCLC 70173205. 
  18. ↑ Paternot S, Bockstaele L, Bisteau X, Kooken H, Coulonval K, Roger PP (February 2010). „Rb inactivation in cell cycle and cancer: the puzzle of highly regulated activating phosphorylation of CDK4 versus constitutively active CDK-activating kinase“ (PDF). Cell Cycle. 9 (4): 689–699. doi:10.4161/cc.9.4.10611. PMID 20107323.
  19. ↑ Henley SA, Dick FA (March 2012). „The retinoblastoma family of proteins and their regulatory functions in the mammalian cell division cycle“. Cell Division. 7 (1): 10. doi:10.1186/1747-1028-7-10. PMC 3325851. PMID 22417103.
  20. ↑ 20.0 20.1 Narasimha AM, Kaulich M, Shapiro GS, Choi YJ, Sicinski P, Dowdy SF (June 2014). „Cyclin D activates the Rb tumor suppressor by mono-phosphorylation“. eLife. 3: e02872. doi:10.7554/eLife.02872. PMC 4076869. PMID 24876129.
  21. ↑ 21.0 21.1 (2001-01-01) Retinoblastoma protein partners, Advances in Cancer Research. Academic Press, გვ. 1–54. DOI:10.1016/s0065-230x(01)82001-7. ISBN 9780120066827. 
  22. ↑ Dyson NJ (July 2016). „RB1: a prototype tumor suppressor and an enigma“. Genes & Development. 30 (13): 1492–1502. doi:10.1101/gad.282145.116. PMC 4949322. PMID 27401552.
  23. ↑ Sanidas I, Morris R, Fella KA, Rumde PH, Boukhali M, Tai EC, et al. (March 2019). „A Code of Mono-phosphorylation Modulates the Function of RB“. Molecular Cell. 73 (5): 985–1000.e6. doi:10.1016/j.molcel.2019.01.004. PMC 6424368. PMID 30711375.
  24. ↑ 24.0 24.1 Topacio BR, Zatulovskiy E, Cristea S, Xie S, Tambo CS, Rubin SM, et al. (May 2019). „Cyclin D-Cdk4,6 Drives Cell-Cycle Progression via the Retinoblastoma Protein's C-Terminal Helix“. Molecular Cell. 74 (4): 758–770.e4. doi:10.1016/j.molcel.2019.03.020. PMC 6800134. PMID 30982746.
  25. ↑ (1995) „Cdk2 protein kinase (vertebrates)“, Protein kinase factsBook. Boston: Academic Press, გვ. 184. ISBN 978-0-12-324719-3. 
  26. ↑ Sherr CJ, Beach D, Shapiro GI (April 2016). „Targeting CDK4 and CDK6: From Discovery to Therapy“. Cancer Discovery. 6 (4): 353–367. doi:10.1158/2159-8290.cd-15-0894. PMC 4821753. PMID 26658964.
  27. ↑ O'Leary B, Finn RS, Turner NC (July 2016). „Treating cancer with selective CDK4/6 inhibitors“. Nature Reviews. Clinical Oncology. 13 (7): 417–430. doi:10.1038/nrclinonc.2016.26. PMID 27030077. S2CID 23646632.
  28. ↑ Bilgin B, Sendur MA, Şener Dede D, Akıncı MB, Yalçın B (September 2017). „A current and comprehensive review of cyclin-dependent kinase inhibitors for the treatment of metastatic breast cancer“. Current Medical Research and Opinion. 33 (9): 1559–1569. doi:10.1080/03007995.2017.1348344. PMID 28657360. S2CID 205542255.
  29. ↑ (August 2018) „Palbociclib—The First of a New Class of Cell Cycle Inhibitors“, Small Molecules in Oncology, Recent Results in Cancer Research, გვ. 153–175. DOI:10.1007/978-3-319-91442-8_11. ISBN 978-3-319-91441-1. 
  30. ↑ Elledge SJ (December 1996). „Cell cycle checkpoints: preventing an identity crisis“. Science. 274 (5293): 1664–1672. Bibcode:1996Sci...274.1664E. doi:10.1126/science.274.5293.1664. PMID 8939848. S2CID 39235426.
  31. ↑ Vilenchik MM, Knudson AG (October 2003). „Endogenous DNA double-strand breaks: production, fidelity of repair, and induction of cancer“. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 100 (22): 12871–12876. Bibcode:2003PNAS..10012871V. doi:10.1073/pnas.2135498100. PMC 240711. PMID 14566050.
  32. ↑ LeMaire-Adkins R, Radke K, Hunt PA (December 1997). „Lack of checkpoint control at the metaphase/anaphase transition: a mechanism of meiotic nondisjunction in mammalian females“. The Journal of Cell Biology. 139 (7): 1611–1619. doi:10.1083/jcb.139.7.1611. PMC 2132649. PMID 9412457.
  33. ↑ Champeris Tsaniras S, Kanellakis N, Symeonidou IE, Nikolopoulou P, Lygerou Z, Taraviras S (June 2014). „Licensing of DNA replication, cancer, pluripotency and differentiation: an interlinked world?“. Seminars in Cell & Developmental Biology. 30: 174–180. doi:10.1016/j.semcdb.2014.03.013. PMID 24641889.
  34. ↑ Baserga R (June 1965). „The Relationship of the Cell Cycle to Tumor Growth and Control of Cell Division: A Review“. Cancer Research. 25 (5): 581–595. PMID 14347544.
მოძიებულია „https://ka.wikipedia.org/w/index.php?title=უჯრედული_ციკლი&oldid=4940469“-დან